EL PARADIGMA DEL LACTATO

Se ha sabido por mucho tiempo que el lactato es el producto de desecho final en la glucólisis debido a la hipoxia, fatiga muscular y acidosis que causa daño en los tejidos durante la falta de oxigeno; pero últimamente se han descubierto que tiene muchas utilidades a nivel metabólico, se comentaran algunas de las propiedades del lactato y su importancia clínica. Diversos estudios demostraron que la hipoxia o anoxia estimulaba la producción de acido láctico durante la contracción muscular debido a las demandas de energía requeridas y por la falta de fosforilación oxidativa. Un incremento del flujo del acido láctico no era solo el resultado por un inadecuado oxigeno, también la disminución de PO2 da como resultado un incremento en el [NADH]/[NAD+] y ([ADP][Pi]/[ATP]) requerido para mantener una adecuada estimulación de la respiración celular para proporcionar las demandas aeróbicas de ATP; siendo así el PO2 un estimulador potente de la glucólisis al igual que el O2. La- es un metabolito anaeróbico en presencia de anoxia, un metabolito hipoxico por la disoxia y metabolito aeróbico por un adecuado suministro de O2 y utilización de glucosa o glicógeno como combustible.
La única complicación hallada en las propiedades del lactato es la producción de acido láctico en presencia de anoxia o hipoxia, entre sus propiedades se descubrió que no es el único que produce fatiga muscular, juega una importante labor en la curación de heridas deprimiendo la regulación de la ribosilacion del ADP, su acumulación en lesiones y sepsis ocasiona liberación de adrenalina y estimula la bomba ATP asa de Na+–K+ que carga grandes cantidades de combustible asociado con la glucólisis aeróbica, también los daños causados por hiperglicemia preceden una isquemia cerebral, estudios en astrocitos, alanina, peroxisomas y espermatozoides demostraron que el acido láctico es un intermediario en muchos procesos, siendo indispensable en el movimiento de combustible para el metabolismo aeróbico y un mediador del estado redox entre compartimientos.
El acido láctico es disociado el La y H a un pH fisiológico, el verdadero productor de la fatiga muscular es el H por: reducir la transición del estado de reposo a una fuerza elevada, acortando la velocidad de la inhibición máxima, inhibe la ATP asa, inhibe el ritmo de la glucólisis, inhibe la competición inhibitoria de la unión del Ca a la troponina C, reduce la acción del Ca al inhibir la ATP asa del sarcoplasma. La acidosis muscular no reduce la glucogénesis o glucólisis durante el intenso ejercicio en los hombres, otro estudio revelo que la acidosis láctica al hacer disminuir la fuerza protege contra los efectos devastadores de K+ en la excitabilidad muscular. El fosfato inorgánico (Pi) es la causa principal de la fatiga, este se incrementa por la ruptura del PCr o por intensas contracciones. La mayoría de la ruptura del PCr se da en los primeros 10s bajo intenso ejercicio, entonces la actividad del Pi queda restringida. Muchas de las causas de la fatiga aun no son muy claras, esto demuestra que la acidosis láctica (LA) no es el principal actor en la fatiga, pero si contribuye a su acción.
En el músculo esquelético la producción y consumo de LA es importante por su gran capacidad metabólica, es de resaltar que el músculo cardiaco es mas oxidativo en comparación con las fibras musculares esqueléticas, también el corazón suele consumir mucho LA que en su totalidad es oxidado, al igual el cerebro lo usa durante el ejercicio intenso pero en cantidades insignificantes. Otra propiedad es que es el sustrato mas importante de la gluconeogenesis al ser un metabolito intermediario que puede cambiar rápido entre compartimientos tisulares. La isquemia conduce a una falta de O2, promoviendo la glucólisis, acumulándose LA y resultando daño celular, un proceso similar ocurre en los problemas cerebrales donde se conoce su gran demanda de oxigeno y energía para su correcto funcionamiento.
Los espermatozoides usan LA para la producción energética, que permite su movimiento, este en el interior de la mitocondria se oxida a pyruvato que luego se metaboliza por caminos aeróbicos, el esperma metaboliza fructosa, glucosa, glicerol, glicerol 3P y LA a CO2, siendo una pequeña cantidad de CO2 la que pasa a pyruvato. Las células germinales dependen de LA como su combustible que permitiendo la maduración de los espermatozoides. La síntesis de colágeno se aumenta el doble por la producción del lactato y promueve la angiogenesis que aumenta el factor de crecimiento vascular del endotelio (VEGF) en la producción de macrófagos. Son muchos los factores inducidos en el organismo por la acción de este producto glucolitico, que tiene tanto efectos positivos como negativos importantes en salud, muchas de sus propiedades han sido descubiertas últimamente, que dejan a un lado el concepto antiguo de que el lactato era el criminal y destructor celular, personalmente creo que son mas relevantes los efectos destructores, que tiene gran valor en desarrollo de una de las enfermedades que causa mas muertes en el mundo, el cáncer.

MEDICION DE S-GLUTATHIONYLATION DE PROTEINAS INDICADOR DEL GRADO DE ESTRES OXIDATIVO

El estrés oxidativo produce envejecimiento y múltiples enfermedades entre ellas las inflamatorias, infecciosas, cáncer y una de las mas comunes, las cardiovasculares como (PAD) afectación de las arterias periféricas y (ASO) obliteración por arteriosclerosis. Factores de riesgo de PAD como la obesidad, hipercolesterolemia, diabetes, hipertensión predisponen a producir oxidantes dañando las células endoteliales. PAD se caracteriza por el engrosamiento y endurecimiento de las paredes de las arterias, deriva de la aterosclerosis, se trata de una enfermedad silenciosa, por lo general no presenta síntomas por ello su tratamiento en las primeras etapas es casi nulo al no descubrirse a tiempo, uno de los objetivos de la investigación se baso en encontrar un marcador que pudiera facilitar su tratamiento en una fase temprana.

En el estrés oxidativo (SO) se crean especies reactivas de oxigeno y de nitrógeno que hace susceptible muchos grupos sulfhydryl de residuos de proteínas a ser oxidados formando disulfuros, reduciéndose luego a glutathione disulfide (GSSG) o transformándose en ácidos derivados sulfenic, sulfinic, sulfonic por una reacción irreversible. La S-glutathionylation de proteínas es iniciada en presencia de GSSG. Que incluye proteínas como la gliceraldehido 3 P deshidrogenasa, annexin A 2, protein cinasa C, anhidrasa carbónica. El SO endógeno o exógeno reducen la defensa producida por el organismo en contra de la oxidación, dañando así ADN, lípidos y proteínas, el grado de estas alteraciones no pueden ser medidas, pero el aumento de S- glutathionylation de las proteínas me permite determinar un posible desarrollo de ASO por falta del balance antioxidante influido por el SO.

La S-glutathionylation de los grupos sulfhydryl alteran las funciones proteicas, proceso regulado o inhibido por thioredoxin (TRX) o por glutathione (GSH)/ glutaredoxin (GRX). Este sistema antioxidante protege a las proteínas de la apoptosis inducida por el estrés oxidativo, cuando esta falla se descompensa la maquinaria celular provocando el riego de adquirir múltiples patologías. Los niveles de S-glutathionylation de proteínas se redujeron débilmente por la acción de GSH/GSSG, sin embargo se minimizaron fuertemente por acción de GSH/ GRX que tienen actividad anti - apoptosis. TRX es expresada en todas las células y tiene funciones reguladoras de la apoptosis y de la proliferación, esta aumentada en personas riesgo a adquirir enfermedades coronarias como son los fumadores e hipertensos y Akt de función anti apoptosis es regulada a su vez por GSH/GRH.

Otras de las causas de la enfermedad aparte del aumento de la S-glutathionylation de las proteínas, son la acción de algunos fármacos, problemas genéticos, entre otros. Cuando los pacientes fueron tratados con antioxidantes como el tocopherol, statins y ejercicio aeróbico se redujo la S-glutathionylation, siendo este ultimo un medidor de la eficacia de la terapia ejercida y del grado de la enfermedad pues incrementa de acuerdo a su severidad. Se demostró que los niveles de S-glutathionylation no se originan por la Ox LDL, debido a que este último solo es importante en la aterogenesis y circula por la acción de SO en pacientes con hiperlipidemia. Los pacientes con ASO presentaban hipertensión, poco colesterol LDL y triglicéridos, la medición de angina no vario entre pacientes ASO y no ASO, no hubo diferencia en la cantidad producida de S- glutathionylation entre el sexo femenino o masculino. En general se recomienda tener buenos hábitos alimenticios y acudir al medico regularmente, la medición de la S- glutathionylation de las proteínas puede llegar a ser un medidor eficaz de la enfermedad que permitiría su tratamiento en una etapa inicial.

OSTEOARTRITIS CAUSADA POR ESPECIES REACTIVAS

La osteoartritis es el trastorno articular más común. Caracterizada por degeneración del tejido cartilaginoso que esta envejeciendo, se da por desgaste, pérdida de cartílago y un deterioro progresivo de la articulación que con el tiempo promueve la formación de hueso en la superficie articular. La fosforilación oxidativa es una de las causas de esta enfermedad, la gran cantidad de radicales libres provocan lo siguiente: acortamiento de la longitud de la telomerasa en los condrocitos, cambios catabólicos en la matriz, disminuye su capacidad replicativa. Todas estas alteraciones en su función provocan un envejecimiento en la célula y promueve la incidencia de adquirir la enfermedad.

El estudio se realizo colocando al cartílago en las dos condiciones: una antioxidante como el acido ascórbico y otra en especies reactivas de oxigeno (ROS) como el H2O2 y el nitrotyrisone se uso como marcador del daño oxidativo. El stress produce una erosión directa de la telomerasa afectando las repeticiones de guanina del extremo de la misma, al activar las caspasas inicia la apoptosis deteniendo el crecimiento celular, disminuye la producción de proteoglicanos por los condrocitos, afecta la adaptación a la hipoxia necesaria normalmente para la proliferación condrocitica que mantiene la homeostasis del cartílago articular, induce cambios catabólicos en la matriz cartilaginosa y afecta la función celular. Se comprobó también que la peroxidacion lipidica por la múltiple producción de radicales libre que produce contribuye al daño del tejido, hipertrofiando los condorcitos.

Los antioxidantes son los que tienen un efecto opuesto a los mencionados anteriormente, entre ellos se encuentran los antioxidantes enzimáticos como el superoxido dismutasa (SOD), glutation peroxidasa (GPX), glutation S transferasa (GST) que aumentan en presencia de la enfermedad. Están también los no enzimáticos, sistema de defensa conformado por glutanion (GSH), acido ascórbico, vitamina E y catalasa son los que en un principio están aumentados pero que disminuyen al neutralizar los efectos oxidante protegiendo al tejido del daño. (SOD) actúa en contra del anion superoxido, convirtiéndolo en peroxido de hidrogeno, (GPX) actúa en el mecanismo peroxil-scavenging y mantiene la integridad de la membrana celular, la catalasa protege a la célula de la acumulación de peroxido de H, (GST) son un grupo de proteínas multifactoriales que destoxifica los componentes hidrofobicos perjudiciales de la sangre.

Con estos datos podemos concluir que se da un desequilibrio entre los oxidantes y antioxidantes, predominando la acción de los primeros que promueven múltiple enfermedades en especial las degenerativas, el daño que ocasiona en las articulaciones es tal que puede dejar a un individuo inactivo motrizmente, es importante realizar ejercicio, mantener el consumo de vitamina C y E que regulan los radicales libres para la prevención de esta frecuente enfermedad.