Como influye la noradrenalina en el comportamiento y en los síntomas de demencia

La demencia es una enfermedad degenerativa, cognitiva y progresiva donde se alteran las funciones corticales, hay deterioro emocional, social y conductual, siendo el Alzheimer la mayor causa de la misma, esta investigación buscaba la relación entre el comportamiento y los síntomas de demencia en esta patología y la noradrenalina (NE). Comúnmente los medicamentos antipsicoticos para el tratamiento de la demencia afectan en mayor medida al paciente, pues deteriora el sistema extrapiramidal y aumenta el riesgo de producir Parkinson por la rigidez, y temblor que ocasiona, siendo los Psycotropic productores de agitación y confusión en la demencia.

En el Alzheimer se afectan todos los sistemas de neurotransmisores, en especial el colinegico pero la disminución de NE en muchas áreas corticales y subcorticales demuestran la importancia de estudiar el sistema noradrenergico, la reducción neuronal NE en exceso en el locus coeruleus (LC) se presenta en la demencia tipo Alzheimer y vascular, donde en condiciones normales presenta gran cantidad del NT. Esta disminución desencadena un mecanismo compensador donde se aumenta el metabolismo NE evidenciado por el aumento de 3-methoxy-4-hidroxyphenylglycerol (MHPG) y por consiguiente de la actividad noradrenergica. Este mecanismo aumenta así la disfuncion cognitiva en el enfermedad deduciendo así que los niveles de NE son inversamente proporcionales con el deterioro cognitivo.

El LC activa el sistema noradrenergico, el simpatoadrenal y el comportamiento, su afección produce desordenes neurológicos y del comportamiento en el Parkinson, en la esquizofrenia y la depresión, una disrupción NE ocasiona un comportamiento agresivo, ansiedad, depresión, agitación por el control que ejerce en las áreas corticales y subcorticales. Su aumento da reacciones no cognitivas asociados con demencia en el Alzheimer, cuando hay evidencias de depresión indican que hay mas neuronas en LC degeneradas y una mayor disminución de NE en la corteza.

No es muy clara la relación entre psicosis y la NE, pero se ha encontrado que en la sustancia nigra de los pacientes psicoticos aumenta la NE. En el proceso de compensación descrito arriba, el aumento de los receptores noradrenergicos y de sus neuronas por un incremento en la liberación de NE, predispone a un comportamiento agresivo importante en el desarrollo de las demencias, siendo ß y adrenoreceptores moduladores de la agresión en los pacientes. En conclusión podemos decir que la noradrenalina es la implicada en el control de la atención y la excitación en el cerebro y una afección en el LC (principal núcleo noradrenergico) ocasionaría demencia en los pacientes, juega un importante papel en el sistema nervioso simpático modulando el comportamiento en especial la agresión, se busca farmacologicamente un tratamiento en el cual se tenga como blanco la NE en el tratamiento de las psicopatías.

Disfunción de los receptores serotoninergicos 5-HT2A y 5-HT6 en la corteza prefrontal en pacientes con Alzheimer

La corteza prefrontal (CPF) controla todas las funciones cerebrales superiores y por medio de axones de las neuronas piramidales las áreas subcorticales limbicas y motoras, recibe una importante inervacion de los núcleos serotoninergicos del rafe del mesencefalo y se a comprobado que una alteración en este sistema podría ser la causa de trastornos psiquiátricos, el mecanismo principalmente afectado son los receptores 5-HT2A (potente excitador postinaptico) en las neuronas piramidales de la (CPF).

Los receptores 5-HT2A de la CPF están “inactivos” en enfermedades psiquiatritas como Alzheimer, esquizofrenia, depresión y suicidio, sus causa pueden ser por variación en el gen que codifica el receptor o por la edad avanzada del paciente, en la primera patología las principales alteraciones en la conducta y síntomas de demencia son: agresión, ilusión, ansiedad, alucinaciones, además de un deterioro cognitivo progresivo con perdida de la memoria. Sustancias alucinógenas son agonistas, mientras los antipsicoticos son antagonistas del receptor.

El otro receptor 5-HT6 esta unido a la sustancia gris de la CPF en adultos sanos, se expresa en las células piramidales y stellate-shape localizadas en la capa cortical I, V y en menor cantidad en VI, de igual forma en la enfermedad de Alzheimer estos se encuentran disminuidos en la corteza frontal y temporal y la densidad de las neuronas que expresan el receptor esta ausente en la CPF.

La 5-HT regula la actividad de las neuronas piramidales e interneuronas de la CPF, una disminución del 5-HT y del metabolito 5-hidroxyindol acetic acid se da por reducción en la proyección de las fibras serotonergica en el Alzheimer ocasionada por perdida neuronal de los núcleos del rafe dorsal y medio donde se da el origen de las neuronas serotonergicas, y que es la causa primaria de la disfunción de los receptores. En los adultos sanos los dos receptores son expresados en ambas células neocorticales, indicando que en estas influyen las fibras serotoninergicas y su normal funcionamiento.

En conclusión podemos decir que una alteración en los receptores serotonergicos en la CPF es la causa principal de agresión, depresión, ansiedad, sobreactividad, psicosis y agitación en el Alzheimer, padecimientos que llegan con el envejecimiento primordialmente y que aparte de los síntomas tan crueles a los que están sometidos estos pacientes tiene que vivir con el rechazo de la sociedad. El envejecimiento generalizado de la población por malos hábitos alimenticios y ausencia de ejercicio en edades tempranas de la vida han hecho que la investigación medica este encaminada en mejoras del tratamiento de las demencias en especial del Alzheimer. Cada individuo podría contribuir teniendo un adecuado estilo de vida en mejoras de su salud evitando un deterioro corporal y mental que aparece con la edad.

La importancia de la expresión en el cerebro de Glucose-6-fosfato Hydrolasa en la enfermedad por almacenamiento de glucogeno tipo Ia.

El hecho de que las personas con glycogen storage disease tipo I (GSD I) puedan resistir los efectos de la enfermedad por mucho tiempo aun en su estado estado hipoglicemico se debe al complejo de la enzima glucosa 6 fosfatohidrolasa (G6Pasa complex) producida en otros tejidos diferentes, que suplementa en cierta medida su deficiencia en el hígado, riñón o intestino, lugares de producción única. Normalmente la homeostasis de glucosa interprandial es controlada por la glucogenolisis y la gluconeogenesis, en etapas finales de estos procesos la enzima mencionada realiza la hidrólisis de glucosa 6 fosfato (G6P) a glucosa, por eso su ausencia produce hipoglucemia y efectos críticos en los pacientes con GSD I afectando principalmente la función cerebral. Otros rasgos de la enfermedad son: hipoglucemia, crecimiento retardado, hepatomegalia, nefromegalia, hiperlipidemia, hiperuricemia y acidosis láctica.

El complejo G6Pasa esta formado por G6PT y G6Pasa, la primera es un transportador que introduce a G6P al citoplasma del RE y la otra realiza la hidrólisis, se ha descubierto que en la enfermedad aun continua la formación de glucosa por una G6Pasa homologa producida en otros tejidos como en el cerebro, esta es la proteína fosfatidic acid fosfatasa (PAP 2.8) que expresa la subunidad G6Pasa y que esta emparentada con la proteína (UGRP), se ha comprobado que tiene actividad fosfohidrolasa y para diferenciarla se renombro como G6Pasa beta y la normal como G6Pasa alfa, ambas son inhibidas por ranadate, trabajan a un pH similar, la temperatura ideal es un poco mas elevada en G6Pasa beta, pero sus estructuras y localización son iguales.

Es de resaltar que el hígado es el que posee la mayor reserva de glucogeno, siendo el músculo también importante en esta función de depósito y quien expresa la G6Pasa beta, aun así una deficiencia hepática seria letal pues es quien produce la mayoría de las enzimas involucradas en los procesos glucoliticos. Este descubrimiento es importante porque en ausencia de glucosa los astrocitos que tienen una gran reserva de glucógeno expresan G6P beta que proporciona la energía necesaria para el funcionamiento cerebral, no proporciona cantidades significativas pues beta tiene solo el 12% de la actividad de alfa pero puede ser esencial en deficiencias significativas de glucosa, para suplir sus necesidades metabólicas.

Mecanismos moleculares en la diabetes donde la Glucose 6-Phosphate interviene en la glucogenolisis

Es interesante conocer los mecanismos moleculares que intervienen en el desarrollo de la diabetes y seguramente estos ayudaría significativamente en el descubrimiento de nuevos tratamientos en busca de la mejor calidad de vida del paciente, aquí doy un breve bosquejo de estos aspectos. La diabetes tipo II es ocasionada por una resistencia del organismo a la insulina, con la consiguiente hiperglicemia e hiperinsulinemia que suprime la glucogenolisis, se da una desfoforilacion (inactivacion) de la fosforilasa-a necesaria para la degradación del glucogeno en glucosa. La glucosa 6 fosfato (G6P) al igual que la glucosa por medio de la fosforilasa fosfatasa inactiva la fosforilasa-a, el aumento de G6P se da por una sobre expresión de la glucokinasa, por lo tanto inhibiendo esta ultima con 5-tioglucose se reestablece la glucogenolisis.

La homeostasis de glucosa sanguínea se da principalmente por el hígado, la síntesis y degradación del glucogeno se debe al estado de fosforilación de la glucogeno synthase y la fosforilasa. La glucogeno synthase se activa por medio de G6P y se inactiva por la inhibición de la glucogeno synthase fosfatasa por medio de la fosforilasa. En cuanto a la fosforilasa, la fosforilasa kinasa la convierte de “b” inactiva en “a” activa, teniendo así dos estados: R “relajada” por la fosforilación y el AMP que la activan y T “tense” por la G6P y el ATP que la defosforila, este ultimo efecto similar la tiene la cafeína inhibiendo la glucogenolisis. Decimos entonces que la fosforilasa es un sensor de glucosa en el hígado mientras que la glucogeno synthase es un sensor de G6P.
La glucosa determina el estado de fosforilación de la fosforilasa en el hígado, potencia la desfosforilacion de la fosforilasa, por ejemplo si esta disminuida la glucosa significa que la fosforilasa esta activa, también G6P ejerce una acción similar al competir por el sitio activo del AMP en la fosforilasa haciendo más potente la acción de la glucosa. Podemos concluir así que tanto la glucosa como la G6P son componentes importantes en la inactivacion de la fosforilasa.

El contenido de G6P depende de la actividad de la glucokinasa y G6Pasa, cambios en estas dos enzimas afectan la supresión en la producción de glucosa en el hígado por hiperglicemia por la diabetes tipo II. La inhibición de la glucogenolisis se da por lo siguiente: inhibición de la fosforilasa por la glucosa, aumenta la desfosforilacion de la fosforilasa por la fosforilasa fosfatasa por intermedio de la glucosa, incrementa la desfosforilacion de la fosforilasa por la G6P. Podemos decir que G6P estimula la fosforilasa fosfatasa o inhibe la fosforilasa kinasa influyendo así de dos maneras en la inactivacion de la glucogenolisis, es generada por la glucokinasa en la hiperglicemia y disminuye la acción de la fosforilasa.
En el tratamiento de pacientes con diabetes tipo II los inhibidores de la fosforilasa normalizan los niveles de glucosa sanguínea, es desconocido si el estado activo de la fosforilasa esta alterado en la diabetes II pero se a encontrado una disminución de la glucokinasa, significando una falla tanto en la regulación “inhibitoria” de la fosforilasa como en glucogenolisis hepática, contribuyendo de esta forma al exceso de producción de glucosa en la diabetes II.