Como influye la noradrenalina en el comportamiento y en los síntomas de demencia

La demencia es una enfermedad degenerativa, cognitiva y progresiva donde se alteran las funciones corticales, hay deterioro emocional, social y conductual, siendo el Alzheimer la mayor causa de la misma, esta investigación buscaba la relación entre el comportamiento y los síntomas de demencia en esta patología y la noradrenalina (NE). Comúnmente los medicamentos antipsicoticos para el tratamiento de la demencia afectan en mayor medida al paciente, pues deteriora el sistema extrapiramidal y aumenta el riesgo de producir Parkinson por la rigidez, y temblor que ocasiona, siendo los Psycotropic productores de agitación y confusión en la demencia.

En el Alzheimer se afectan todos los sistemas de neurotransmisores, en especial el colinegico pero la disminución de NE en muchas áreas corticales y subcorticales demuestran la importancia de estudiar el sistema noradrenergico, la reducción neuronal NE en exceso en el locus coeruleus (LC) se presenta en la demencia tipo Alzheimer y vascular, donde en condiciones normales presenta gran cantidad del NT. Esta disminución desencadena un mecanismo compensador donde se aumenta el metabolismo NE evidenciado por el aumento de 3-methoxy-4-hidroxyphenylglycerol (MHPG) y por consiguiente de la actividad noradrenergica. Este mecanismo aumenta así la disfuncion cognitiva en el enfermedad deduciendo así que los niveles de NE son inversamente proporcionales con el deterioro cognitivo.

El LC activa el sistema noradrenergico, el simpatoadrenal y el comportamiento, su afección produce desordenes neurológicos y del comportamiento en el Parkinson, en la esquizofrenia y la depresión, una disrupción NE ocasiona un comportamiento agresivo, ansiedad, depresión, agitación por el control que ejerce en las áreas corticales y subcorticales. Su aumento da reacciones no cognitivas asociados con demencia en el Alzheimer, cuando hay evidencias de depresión indican que hay mas neuronas en LC degeneradas y una mayor disminución de NE en la corteza.

No es muy clara la relación entre psicosis y la NE, pero se ha encontrado que en la sustancia nigra de los pacientes psicoticos aumenta la NE. En el proceso de compensación descrito arriba, el aumento de los receptores noradrenergicos y de sus neuronas por un incremento en la liberación de NE, predispone a un comportamiento agresivo importante en el desarrollo de las demencias, siendo ß y adrenoreceptores moduladores de la agresión en los pacientes. En conclusión podemos decir que la noradrenalina es la implicada en el control de la atención y la excitación en el cerebro y una afección en el LC (principal núcleo noradrenergico) ocasionaría demencia en los pacientes, juega un importante papel en el sistema nervioso simpático modulando el comportamiento en especial la agresión, se busca farmacologicamente un tratamiento en el cual se tenga como blanco la NE en el tratamiento de las psicopatías.

Disfunción de los receptores serotoninergicos 5-HT2A y 5-HT6 en la corteza prefrontal en pacientes con Alzheimer

La corteza prefrontal (CPF) controla todas las funciones cerebrales superiores y por medio de axones de las neuronas piramidales las áreas subcorticales limbicas y motoras, recibe una importante inervacion de los núcleos serotoninergicos del rafe del mesencefalo y se a comprobado que una alteración en este sistema podría ser la causa de trastornos psiquiátricos, el mecanismo principalmente afectado son los receptores 5-HT2A (potente excitador postinaptico) en las neuronas piramidales de la (CPF).

Los receptores 5-HT2A de la CPF están “inactivos” en enfermedades psiquiatritas como Alzheimer, esquizofrenia, depresión y suicidio, sus causa pueden ser por variación en el gen que codifica el receptor o por la edad avanzada del paciente, en la primera patología las principales alteraciones en la conducta y síntomas de demencia son: agresión, ilusión, ansiedad, alucinaciones, además de un deterioro cognitivo progresivo con perdida de la memoria. Sustancias alucinógenas son agonistas, mientras los antipsicoticos son antagonistas del receptor.

El otro receptor 5-HT6 esta unido a la sustancia gris de la CPF en adultos sanos, se expresa en las células piramidales y stellate-shape localizadas en la capa cortical I, V y en menor cantidad en VI, de igual forma en la enfermedad de Alzheimer estos se encuentran disminuidos en la corteza frontal y temporal y la densidad de las neuronas que expresan el receptor esta ausente en la CPF.

La 5-HT regula la actividad de las neuronas piramidales e interneuronas de la CPF, una disminución del 5-HT y del metabolito 5-hidroxyindol acetic acid se da por reducción en la proyección de las fibras serotonergica en el Alzheimer ocasionada por perdida neuronal de los núcleos del rafe dorsal y medio donde se da el origen de las neuronas serotonergicas, y que es la causa primaria de la disfunción de los receptores. En los adultos sanos los dos receptores son expresados en ambas células neocorticales, indicando que en estas influyen las fibras serotoninergicas y su normal funcionamiento.

En conclusión podemos decir que una alteración en los receptores serotonergicos en la CPF es la causa principal de agresión, depresión, ansiedad, sobreactividad, psicosis y agitación en el Alzheimer, padecimientos que llegan con el envejecimiento primordialmente y que aparte de los síntomas tan crueles a los que están sometidos estos pacientes tiene que vivir con el rechazo de la sociedad. El envejecimiento generalizado de la población por malos hábitos alimenticios y ausencia de ejercicio en edades tempranas de la vida han hecho que la investigación medica este encaminada en mejoras del tratamiento de las demencias en especial del Alzheimer. Cada individuo podría contribuir teniendo un adecuado estilo de vida en mejoras de su salud evitando un deterioro corporal y mental que aparece con la edad.

La importancia de la expresión en el cerebro de Glucose-6-fosfato Hydrolasa en la enfermedad por almacenamiento de glucogeno tipo Ia.

El hecho de que las personas con glycogen storage disease tipo I (GSD I) puedan resistir los efectos de la enfermedad por mucho tiempo aun en su estado estado hipoglicemico se debe al complejo de la enzima glucosa 6 fosfatohidrolasa (G6Pasa complex) producida en otros tejidos diferentes, que suplementa en cierta medida su deficiencia en el hígado, riñón o intestino, lugares de producción única. Normalmente la homeostasis de glucosa interprandial es controlada por la glucogenolisis y la gluconeogenesis, en etapas finales de estos procesos la enzima mencionada realiza la hidrólisis de glucosa 6 fosfato (G6P) a glucosa, por eso su ausencia produce hipoglucemia y efectos críticos en los pacientes con GSD I afectando principalmente la función cerebral. Otros rasgos de la enfermedad son: hipoglucemia, crecimiento retardado, hepatomegalia, nefromegalia, hiperlipidemia, hiperuricemia y acidosis láctica.

El complejo G6Pasa esta formado por G6PT y G6Pasa, la primera es un transportador que introduce a G6P al citoplasma del RE y la otra realiza la hidrólisis, se ha descubierto que en la enfermedad aun continua la formación de glucosa por una G6Pasa homologa producida en otros tejidos como en el cerebro, esta es la proteína fosfatidic acid fosfatasa (PAP 2.8) que expresa la subunidad G6Pasa y que esta emparentada con la proteína (UGRP), se ha comprobado que tiene actividad fosfohidrolasa y para diferenciarla se renombro como G6Pasa beta y la normal como G6Pasa alfa, ambas son inhibidas por ranadate, trabajan a un pH similar, la temperatura ideal es un poco mas elevada en G6Pasa beta, pero sus estructuras y localización son iguales.

Es de resaltar que el hígado es el que posee la mayor reserva de glucogeno, siendo el músculo también importante en esta función de depósito y quien expresa la G6Pasa beta, aun así una deficiencia hepática seria letal pues es quien produce la mayoría de las enzimas involucradas en los procesos glucoliticos. Este descubrimiento es importante porque en ausencia de glucosa los astrocitos que tienen una gran reserva de glucógeno expresan G6P beta que proporciona la energía necesaria para el funcionamiento cerebral, no proporciona cantidades significativas pues beta tiene solo el 12% de la actividad de alfa pero puede ser esencial en deficiencias significativas de glucosa, para suplir sus necesidades metabólicas.

Mecanismos moleculares en la diabetes donde la Glucose 6-Phosphate interviene en la glucogenolisis

Es interesante conocer los mecanismos moleculares que intervienen en el desarrollo de la diabetes y seguramente estos ayudaría significativamente en el descubrimiento de nuevos tratamientos en busca de la mejor calidad de vida del paciente, aquí doy un breve bosquejo de estos aspectos. La diabetes tipo II es ocasionada por una resistencia del organismo a la insulina, con la consiguiente hiperglicemia e hiperinsulinemia que suprime la glucogenolisis, se da una desfoforilacion (inactivacion) de la fosforilasa-a necesaria para la degradación del glucogeno en glucosa. La glucosa 6 fosfato (G6P) al igual que la glucosa por medio de la fosforilasa fosfatasa inactiva la fosforilasa-a, el aumento de G6P se da por una sobre expresión de la glucokinasa, por lo tanto inhibiendo esta ultima con 5-tioglucose se reestablece la glucogenolisis.

La homeostasis de glucosa sanguínea se da principalmente por el hígado, la síntesis y degradación del glucogeno se debe al estado de fosforilación de la glucogeno synthase y la fosforilasa. La glucogeno synthase se activa por medio de G6P y se inactiva por la inhibición de la glucogeno synthase fosfatasa por medio de la fosforilasa. En cuanto a la fosforilasa, la fosforilasa kinasa la convierte de “b” inactiva en “a” activa, teniendo así dos estados: R “relajada” por la fosforilación y el AMP que la activan y T “tense” por la G6P y el ATP que la defosforila, este ultimo efecto similar la tiene la cafeína inhibiendo la glucogenolisis. Decimos entonces que la fosforilasa es un sensor de glucosa en el hígado mientras que la glucogeno synthase es un sensor de G6P.
La glucosa determina el estado de fosforilación de la fosforilasa en el hígado, potencia la desfosforilacion de la fosforilasa, por ejemplo si esta disminuida la glucosa significa que la fosforilasa esta activa, también G6P ejerce una acción similar al competir por el sitio activo del AMP en la fosforilasa haciendo más potente la acción de la glucosa. Podemos concluir así que tanto la glucosa como la G6P son componentes importantes en la inactivacion de la fosforilasa.

El contenido de G6P depende de la actividad de la glucokinasa y G6Pasa, cambios en estas dos enzimas afectan la supresión en la producción de glucosa en el hígado por hiperglicemia por la diabetes tipo II. La inhibición de la glucogenolisis se da por lo siguiente: inhibición de la fosforilasa por la glucosa, aumenta la desfosforilacion de la fosforilasa por la fosforilasa fosfatasa por intermedio de la glucosa, incrementa la desfosforilacion de la fosforilasa por la G6P. Podemos decir que G6P estimula la fosforilasa fosfatasa o inhibe la fosforilasa kinasa influyendo así de dos maneras en la inactivacion de la glucogenolisis, es generada por la glucokinasa en la hiperglicemia y disminuye la acción de la fosforilasa.
En el tratamiento de pacientes con diabetes tipo II los inhibidores de la fosforilasa normalizan los niveles de glucosa sanguínea, es desconocido si el estado activo de la fosforilasa esta alterado en la diabetes II pero se a encontrado una disminución de la glucokinasa, significando una falla tanto en la regulación “inhibitoria” de la fosforilasa como en glucogenolisis hepática, contribuyendo de esta forma al exceso de producción de glucosa en la diabetes II.

GA3PDH SINONIMO DE FERTILIDAD

Recientes pruebas en ratones han demostrado la presencia de la enzima gliceraldehido 3 fosfato deshidrogenada S (GAPDS) en la espermatogenesis, isoenzima (GAPD2) expresada en el esperma humano. Su ausencia provoca que los espermatozoides tengan una lenta movilidad haciendo por ende infértil al hombre, el consumo de oxigeno de la mitocondria no varia, esto quiere decir que la movilidad espermática depende mas del proceso glicolitico que de la fosforilación oxidativa, aunque esta ultima sea mas eficaz en la producción de ATP, las dos participan en este proceso. La falta de la enzima puede llegar a ser un eficaz anticonceptivo a largo plazo, pero factores ambientales o sus mutaciones pueden hacer que el hombre quede infértil de por vida.
El movimiento flagelar es indispensable para la fertilización, del total de casos de infertilidad el 81% son debidos a defectos en la motilidad y el 19% se dan por un a astenozoospermia sin movilidad progresiva, ese ATP necesario para el movimiento coordinado es hidrolizado por la dineina ATPasa. El ATP se encuentra en diferentes regiones a lo largo del flagelo dependiendo de la vía energética a utilizar, por ejemplo el necesario en la fosforilación oxidativa se encuentra en la porción media donde están las mitocondrias, mientras el utilizado en la glucólisis esta presente en porciones dístales principales de mayor longitud. Enzimas glucoliticas en el esperma han sido identificadas de las isoenzimas de los tejidos somáticos, enzimas como glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase-S (GAPDS), phosphoglycerate kinase-2, y lactate dehydrogenase-C 4 que son codificadas genéticamente durante la espermatogenesis. La isoenzima GAPDS actúa al unirse fuerte al recubrimiento fibroso que define el compartimento principal del flagelo, el recubrimiento fibroso esta formado por dos columnas longitudinales conectadas por barras transversales, se observo que GAPDS no era requerido para la formación del mismo, sin embargo el espacio entre barras transversales era mayor en presencia de GAPDS que en su ausencia, aun así esta variable no ha sido considerada como un factor en la alteración de la motilidad.
El estudio demostró que de los GAPDS (-) el 0.1% tuvo un movimiento progresivo y su velocidad era de 8.2 µm/sec, mientras que de los GAPDS (+) se movilizo el 60.8% a una velocidad de 63 µm/sec. Al parecer la falla estaba en el doblamiento de la porción media, el cual no era propagado a la porción principal a lo largo de la cola espermática.Cuando el GAPDS esta ausente bajan los niveles de ATP en un 5%, mientras que su presencia da un cambio mínimo de 1.9%. Esta puede ser una de las causas de la falta de movilidad espermática.La ausencia de GAPDS no altera el consume de O2 de la mitocondria espermática, en los dos casos se consume igual cantidad de O2, indicando una actividad mitocondrial similar. Estas pruebas demostraron que los niveles bajos de ATP en espermatozoides sin GADPS no eran debidos a defectos mitocondriales, un defecto en la glucólisis espermática es quien altera la producción mitocondrial de ATP. La mayor energía requerida para movilidad espermática es generada por la glucólisis, esto se confirma aun más por la falta del único citocromo C en la mitocondria espermática. La inhibición del metabolismo oxidativo no bloquea la fertilización o movimiento en presencia de glucosa, indicando que la glucólisis es esencial respecto a la fosforilación oxidativa.La glucólisis es necesaria en el movimiento hiperactivo del espermatozoide, permite que penetre en la zona pellucida y promueve la tyrosine fosforilación de proteínas espermáticas, haciendo esencial el proceso glucolitico en la fertilidad.
¿Será benéfico el hecho de que la ausencia de GADPS pueda ser un posible anticonceptivo? Muy seguramente traería buenos resultados a nivel preventivo, pero sus efectos secundarios podrían llegar a ser graves al inhibir la formación de 1.3-bifosfoglicerato en el proceso glucolitico. Se desconoce un poco acerca de sus efectos que pueden ser clarificados en posteriores estudios investigativos a futuro.

EL PARADIGMA DEL LACTATO

Se ha sabido por mucho tiempo que el lactato es el producto de desecho final en la glucólisis debido a la hipoxia, fatiga muscular y acidosis que causa daño en los tejidos durante la falta de oxigeno; pero últimamente se han descubierto que tiene muchas utilidades a nivel metabólico, se comentaran algunas de las propiedades del lactato y su importancia clínica. Diversos estudios demostraron que la hipoxia o anoxia estimulaba la producción de acido láctico durante la contracción muscular debido a las demandas de energía requeridas y por la falta de fosforilación oxidativa. Un incremento del flujo del acido láctico no era solo el resultado por un inadecuado oxigeno, también la disminución de PO2 da como resultado un incremento en el [NADH]/[NAD+] y ([ADP][Pi]/[ATP]) requerido para mantener una adecuada estimulación de la respiración celular para proporcionar las demandas aeróbicas de ATP; siendo así el PO2 un estimulador potente de la glucólisis al igual que el O2. La- es un metabolito anaeróbico en presencia de anoxia, un metabolito hipoxico por la disoxia y metabolito aeróbico por un adecuado suministro de O2 y utilización de glucosa o glicógeno como combustible.
La única complicación hallada en las propiedades del lactato es la producción de acido láctico en presencia de anoxia o hipoxia, entre sus propiedades se descubrió que no es el único que produce fatiga muscular, juega una importante labor en la curación de heridas deprimiendo la regulación de la ribosilacion del ADP, su acumulación en lesiones y sepsis ocasiona liberación de adrenalina y estimula la bomba ATP asa de Na+–K+ que carga grandes cantidades de combustible asociado con la glucólisis aeróbica, también los daños causados por hiperglicemia preceden una isquemia cerebral, estudios en astrocitos, alanina, peroxisomas y espermatozoides demostraron que el acido láctico es un intermediario en muchos procesos, siendo indispensable en el movimiento de combustible para el metabolismo aeróbico y un mediador del estado redox entre compartimientos.
El acido láctico es disociado el La y H a un pH fisiológico, el verdadero productor de la fatiga muscular es el H por: reducir la transición del estado de reposo a una fuerza elevada, acortando la velocidad de la inhibición máxima, inhibe la ATP asa, inhibe el ritmo de la glucólisis, inhibe la competición inhibitoria de la unión del Ca a la troponina C, reduce la acción del Ca al inhibir la ATP asa del sarcoplasma. La acidosis muscular no reduce la glucogénesis o glucólisis durante el intenso ejercicio en los hombres, otro estudio revelo que la acidosis láctica al hacer disminuir la fuerza protege contra los efectos devastadores de K+ en la excitabilidad muscular. El fosfato inorgánico (Pi) es la causa principal de la fatiga, este se incrementa por la ruptura del PCr o por intensas contracciones. La mayoría de la ruptura del PCr se da en los primeros 10s bajo intenso ejercicio, entonces la actividad del Pi queda restringida. Muchas de las causas de la fatiga aun no son muy claras, esto demuestra que la acidosis láctica (LA) no es el principal actor en la fatiga, pero si contribuye a su acción.
En el músculo esquelético la producción y consumo de LA es importante por su gran capacidad metabólica, es de resaltar que el músculo cardiaco es mas oxidativo en comparación con las fibras musculares esqueléticas, también el corazón suele consumir mucho LA que en su totalidad es oxidado, al igual el cerebro lo usa durante el ejercicio intenso pero en cantidades insignificantes. Otra propiedad es que es el sustrato mas importante de la gluconeogenesis al ser un metabolito intermediario que puede cambiar rápido entre compartimientos tisulares. La isquemia conduce a una falta de O2, promoviendo la glucólisis, acumulándose LA y resultando daño celular, un proceso similar ocurre en los problemas cerebrales donde se conoce su gran demanda de oxigeno y energía para su correcto funcionamiento.
Los espermatozoides usan LA para la producción energética, que permite su movimiento, este en el interior de la mitocondria se oxida a pyruvato que luego se metaboliza por caminos aeróbicos, el esperma metaboliza fructosa, glucosa, glicerol, glicerol 3P y LA a CO2, siendo una pequeña cantidad de CO2 la que pasa a pyruvato. Las células germinales dependen de LA como su combustible que permitiendo la maduración de los espermatozoides. La síntesis de colágeno se aumenta el doble por la producción del lactato y promueve la angiogenesis que aumenta el factor de crecimiento vascular del endotelio (VEGF) en la producción de macrófagos. Son muchos los factores inducidos en el organismo por la acción de este producto glucolitico, que tiene tanto efectos positivos como negativos importantes en salud, muchas de sus propiedades han sido descubiertas últimamente, que dejan a un lado el concepto antiguo de que el lactato era el criminal y destructor celular, personalmente creo que son mas relevantes los efectos destructores, que tiene gran valor en desarrollo de una de las enfermedades que causa mas muertes en el mundo, el cáncer.

MEDICION DE S-GLUTATHIONYLATION DE PROTEINAS INDICADOR DEL GRADO DE ESTRES OXIDATIVO

El estrés oxidativo produce envejecimiento y múltiples enfermedades entre ellas las inflamatorias, infecciosas, cáncer y una de las mas comunes, las cardiovasculares como (PAD) afectación de las arterias periféricas y (ASO) obliteración por arteriosclerosis. Factores de riesgo de PAD como la obesidad, hipercolesterolemia, diabetes, hipertensión predisponen a producir oxidantes dañando las células endoteliales. PAD se caracteriza por el engrosamiento y endurecimiento de las paredes de las arterias, deriva de la aterosclerosis, se trata de una enfermedad silenciosa, por lo general no presenta síntomas por ello su tratamiento en las primeras etapas es casi nulo al no descubrirse a tiempo, uno de los objetivos de la investigación se baso en encontrar un marcador que pudiera facilitar su tratamiento en una fase temprana.

En el estrés oxidativo (SO) se crean especies reactivas de oxigeno y de nitrógeno que hace susceptible muchos grupos sulfhydryl de residuos de proteínas a ser oxidados formando disulfuros, reduciéndose luego a glutathione disulfide (GSSG) o transformándose en ácidos derivados sulfenic, sulfinic, sulfonic por una reacción irreversible. La S-glutathionylation de proteínas es iniciada en presencia de GSSG. Que incluye proteínas como la gliceraldehido 3 P deshidrogenasa, annexin A 2, protein cinasa C, anhidrasa carbónica. El SO endógeno o exógeno reducen la defensa producida por el organismo en contra de la oxidación, dañando así ADN, lípidos y proteínas, el grado de estas alteraciones no pueden ser medidas, pero el aumento de S- glutathionylation de las proteínas me permite determinar un posible desarrollo de ASO por falta del balance antioxidante influido por el SO.

La S-glutathionylation de los grupos sulfhydryl alteran las funciones proteicas, proceso regulado o inhibido por thioredoxin (TRX) o por glutathione (GSH)/ glutaredoxin (GRX). Este sistema antioxidante protege a las proteínas de la apoptosis inducida por el estrés oxidativo, cuando esta falla se descompensa la maquinaria celular provocando el riego de adquirir múltiples patologías. Los niveles de S-glutathionylation de proteínas se redujeron débilmente por la acción de GSH/GSSG, sin embargo se minimizaron fuertemente por acción de GSH/ GRX que tienen actividad anti - apoptosis. TRX es expresada en todas las células y tiene funciones reguladoras de la apoptosis y de la proliferación, esta aumentada en personas riesgo a adquirir enfermedades coronarias como son los fumadores e hipertensos y Akt de función anti apoptosis es regulada a su vez por GSH/GRH.

Otras de las causas de la enfermedad aparte del aumento de la S-glutathionylation de las proteínas, son la acción de algunos fármacos, problemas genéticos, entre otros. Cuando los pacientes fueron tratados con antioxidantes como el tocopherol, statins y ejercicio aeróbico se redujo la S-glutathionylation, siendo este ultimo un medidor de la eficacia de la terapia ejercida y del grado de la enfermedad pues incrementa de acuerdo a su severidad. Se demostró que los niveles de S-glutathionylation no se originan por la Ox LDL, debido a que este último solo es importante en la aterogenesis y circula por la acción de SO en pacientes con hiperlipidemia. Los pacientes con ASO presentaban hipertensión, poco colesterol LDL y triglicéridos, la medición de angina no vario entre pacientes ASO y no ASO, no hubo diferencia en la cantidad producida de S- glutathionylation entre el sexo femenino o masculino. En general se recomienda tener buenos hábitos alimenticios y acudir al medico regularmente, la medición de la S- glutathionylation de las proteínas puede llegar a ser un medidor eficaz de la enfermedad que permitiría su tratamiento en una etapa inicial.